新冠疫苗潜在风险：ADE效应如何避免

　　除此之外，疫苗的接种途径也会影响其作用。针对同一种SARS疫苗，分别经鼻腔途径或肌肉途径接种，再经病毒感染后，前一种途径的接种者出现的肺部病理学变化更少[37]。另外也有研究显示，利用生物手段为疫苗颗粒表面包装一层外壳，例如在登革热疫苗颗粒表面包装磷酸钙矿化外壳，可以在不影响其保护效果的同时，有效避免ADE现象的发生[38]。

　　从ADE的发生机制入手，也能为疫苗研发“避雷”。既然大部分ADE效应是由细胞表面Fc受体介导发生的，那么封阻细胞表面的特定Fc受体，则可以防止病毒-抗体复合物与Fc受体结合，进而阻止ADE效应[39]。

　　要想实现这一过程，针对Fc受体的特异性抗体，或抑制结合过程的小分子抑制剂都是不错的选择，前者可以作为免疫抑制剂使用[40,41]。例如，临床上对重症COVID-19患者使用静脉注射免疫球蛋白，可以改善患者症状[42,43]，但大范围是否安全有效还需进一步研究。

　　总之，通过封阻病毒-抗体复合物与Fc受体结合也是一种阻止ADE发生的手段，但是除了Fc受体外，ADE仍可以通过前述其他途径，如补体介导发生。

　　因此，在开发疫苗时，不但要保证诱导出高质量的中和抗体，最重要的是还要尽量选择可以诱导强细胞免疫的疫苗。实际上，机体清除病毒也依赖于细胞免疫，因为中和抗体只能对细胞外的病毒起作用，对于进入细胞内的“漏网之鱼”往往无能为力。病毒在细胞内会将其蛋白信息表达在感染的细胞表面，而杀伤性T细胞能够识别这些信息，从而发动攻击，将病毒与其感染的细胞共同杀灭。

　　同样重要的是，初次免疫（即疫苗接种）除了诱导出抗体外，还会产生记忆细胞。疫苗诱导的细胞免疫越强，激活的杀伤性T细胞就越多，转化的记忆性T细胞就越多，这样一来，在下次病毒感染时，免疫细胞行使功能的速度也就越快，从而有效地减少ADE的发生。因此，疫苗的种类选择也至关重要。

　　结语

　　新冠疫苗研发至今，已公布的多项动物结果和临床试验结果均未出现明确的ADE证据。但是基于SARS疫苗和MERS疫苗的经验，笔者认为，在极个别新冠病毒单克隆抗体中发现ADE效应的确证，大概率只是时间问题。

　　虽然前文写到，已有研究初步表明新冠病毒的某些单克隆抗体在体外可能存在ADE效应，但目前证据仍不充分。更需要注意的是，体外实验与体内情况往往有较大差距，离临床表现更是相去甚远。机体经抗原免疫后，会出现针对多个表位的多克隆抗体反应，即便单个抗体具有ADE效应，也难以影响血清的中和性。

　　单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的、仅针对某一特定抗原表位的抗体。相应的，多克隆抗体是针对多种抗原表位的不同抗体。

　　另外，除了疫苗以外，开发单克隆抗体、制备抗体药物也是一种不错的选择。单克隆抗体具有分子精度，易于通过基因工程学编辑，如仅使用抗体的Fab段、或使用工程学对抗体的Fc段进行改造（如引入突变），都可以显著提高安全性[44]。

　　目前，世界各地的科研团队正在开发的新冠疫苗已有百种，其中至少30种已进入临床试验阶段（中国有10种），最快的已经开展临床III期，其余还有多种正在动物模型上开展试验[45]。同时，单克隆抗体的开发竞赛也正如火如荼。笔者认为，ADE不会成为新冠疫苗开发过程中的障碍。