新冠疫苗潜在风险：ADE效应如何避免

　　2005年，研究人员在实验中首次发现，针对人SARS冠状病毒（SARS-CoV）的抗体可以增强另一种SARS毒株对宿主细胞的感染[20]，并且在人B细胞和巨噬细胞中，SARS病毒的ADE效应与特定类型的Fc受体（FcγRII）相关，阻断这一受体可以阻断ADE的发生[21,22]。

　　值得注意的是，SARS-CoV通过ADE感染巨噬细胞的过程，并非是通过单纯大量复制病毒加剧感染（图3A），而是干扰各种细胞因子信号（图3B），导致巨噬细胞在中后期负担过重，出现活化异常，炎症因子分泌增加，最终造成急性炎症和机体病理损伤[23,24]。

　　图3.不理想的抗体导致冠状病毒感染加剧的两种方式。绿色代表抗体，黄色代表细胞，细胞表面突起的蓝色为Fc受体。|改编自参考文献[25]。

　　另一项针对MERS冠状病毒（MERS-CoV）感染的ADE的体外研究发现，有些不理想的抗体和病毒表面的刺突蛋白结合后，可以使刺突蛋白的构象发生改变，结果，不但病毒仍然可以和相应的细胞表面受体结合，同时抗体的Fc段也可以与细胞表面的Fc受体结合，反而让病毒更容易进入细胞[26]。这说明如果初次感染时诱导的抗体不够理想，也可能直接引发ADE效应。

　　基于SARS和MERS冠状病毒的证据以及临床研究，已有研究者合理推测，新型冠状病毒SARS-CoV-2感染也存在ADE效应[27,28]。最近的一项体外研究（预印本）显示，SARS-CoV-2的单克隆抗体MW05可能通过Fc段与靶细胞表面的特定受体（FcγRIIB）结合，引起ADE效应，具体结果仍需进一步验证[29]。除此之外，另一项预印本研究显示，在新冠病毒感染的重症患者中，IgG抗体可能会诱导巨噬细胞产生超炎症反应，进而损坏肺内皮细胞屏障的完整性，引发微血管血栓[30]。

　　什么是“不理想”的抗体？

　　决定抗体是否会引起ADE的因素主要包括：抗体的特异性、滴度、亲和力以及抗体的亚型[25]。

　　SARS疫苗包括不同种类，针对刺突蛋白（S蛋白）的疫苗和核衣壳蛋白（N蛋白）的疫苗所选择的抗原不同，诱导出的特异性抗体也不同。在小鼠实验中，给小鼠打疫苗后，这两类疫苗诱导出的特异性抗体滴度是相似的，随后，再让这些小鼠感染SARS-CoV，发现编码N蛋白的疫苗会诱导小鼠分泌更多的促炎症因子，小鼠体内某些白细胞的肺部渗透也相对增加，肺病理学变化相对更为严重[31]。

　　相似地，在猴子模型中，针对SARS-CoV的刺突蛋白的不同表位的抗体，其诱导的反应也各不相同，有些可以起到很好的保护作用，有些则容易引起ADE效应[32]。

　　抗体滴度低也容易引起ADE效应，例如在SARS或MERS冠状病毒感染过程中，如果增加抗体滴度则可以抑制ADE，并促进中和反应的发生[26,33]。在中和反应过程中，高亲和力的抗体还会比低亲和力的抗体保护效果更好[34]。

　　具有中和作用的抗体叫做中和性抗体。中和作用指的是抗体Fab段与相应的抗原表位结合，封阻其受体结合位点或致其构象改变，使抗原无法进入细胞。

　　抗体的亲和力，通俗来讲是指抗体同抗原结合的牢固程度。

　　此外，抗体的亚型不同，其Fc段调节免疫细胞的功能也各不相同：IgM能够更有效的激活补体系统，产生促炎症反应，IgG则根据细胞表面不同的Fc受体来调节免疫反应，如在SARS-CoV感染过程中，有些类型的Fc受体（FcγRIIa和FcγRIIb）可以介导ADE发生，有些（FcγRI和FcγRIIIa）则不能[33]。进一步的，同一类型的Fc受体的不同剪接体（isoform），引发的ADE效应也不尽相同[35]。

　　疫苗研发如何避免ADE？

　　在新冠疫苗的研发过程中，减少ADE风险的关键在于提高抗体的质量，主要包括抗原表位与佐剂的选择。

　　抗原表位的选择尤其重要。此前SARS疫苗的开发过程中，在小鼠或猴子身上，有些疫苗一定程度上可以引发ADE效应，或引起由嗜酸性粒细胞介导的免疫病理学变化[20,23,36]。究其原因，可能是疫苗中起主要贡献的优势抗原表位诱导出的抗体质量（主要是滴度）不理想。

　　所谓佐剂，就是预先或与抗原同时注射的物质。佐剂可以有效增强机体对抗原的免疫应答，也可以改变免疫反应类型。研究显示，在老年小鼠中，铝佐剂增强的灭活SARS疫苗可以诱导出高滴度的抗体，但却是不理想的抗体亚型。此外，不适当的佐剂还会改变免疫反应类型，进而影响免疫应答过程，引起肺病理学变化[36]。