新冠疫苗潜在风险：ADE效应如何避免

　　病毒入侵白细胞的过程亦不例外。Halstead解释说，ADE是由白细胞表面的Fc受体（FcR）介导发生的。在抗体的Fab段识别和结合病毒后，抗体的Fc段与白细胞（包括单核巨噬细胞、B细胞、中性粒细胞等）表面的Fc受体相互作用，使病毒粘附于白细胞表面，促进了白细胞对病毒的内吞作用，相当于“引狼入室”，增强了病毒的感染能力。这也是目前ADE发生的最主要机制。

　　什么是抗体的Fab段和Fc段？一张图带你认识——

　　图1.抗体即免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig）分子，基本结构呈“Y”字形。Y字形的两臂是识别外来抗原的关键所在，所以也称为抗原结合片段（fragmentantigenbinding），即Fab段；Y字形的根部称为可结晶片段（fragmentcrystallizable），即Fc段，主要负责调节免疫细胞活动。另外，Fc段也与ADE有关。|作者作图

　　随后，著名病毒学家、香港大学公共卫生学院前院长MalikPeiris通过更详细的实验证据阐明了这一机制[9,10]。Peiris发现，在西尼罗病毒（WNV，属于黄病毒科）感染巨噬细胞系的过程中，阻断白细胞表面的特定Fc受体与抗体Fc段的结合，就可以阻断病毒感染的ADE效应。其他研究者在登革热病毒和黄热病毒（YFV，属于黄病毒科）的实验中也得到了同样的结论[11,12]。黄病毒科因为ADE而一时名声大噪。

　　ADE机制不止一种

　　1983年，马来西亚病毒学家JaneCardosa发现了黄病毒科的另一种ADE机制。实验中，在IgM抗体存在的条件下，西尼罗病毒对淋巴瘤细胞的感染性增强。然而，像过去一样，阻断细胞表面的Fc受体，却不再有用；而如果阻断抗体Fc段与细胞表面的III型补体受体（CR3）的结合，则可以停止病毒的感染性增强作用[13]。

　　补体（complement）是血清中一组活化后具有生物活性的蛋白质，可对特异性抗体起到补充和辅助作用，主要介导非特异性免疫和炎症反应。补体系统包括补体固有成分、补体调控成分和补体受体（CR）。

　　这意味着，Cardosa实验中出现的ADE效应是由细胞表面的补体受体介导的。IgM抗体的Fab段识别并结合病毒后，抗体的构象改变，暴露出Fc段的补体结合位点——本来，这是为了激活补体系统，帮助抵抗病毒，然而出招便露破绽——补体系统被激活后，病毒-抗体复合物与靶细胞上的补体受体相结合，反把病毒送进了细胞内部，进一步增强了感染。

　　这一途径独立于Fc受体介导的ADE，因为Fc受体只在免疫细胞中表达，而补体受体表达的细胞类型则相对较广[14]，病毒加剧入侵的细胞范围也更广。

　　目前，Fc受体介导和补体受体介导是ADE最常见的两种机制。除了黄病毒科外，科学家们也相继在其他病毒科的多种病毒中都发现了ADE现象，其中机制亦不完全相同。

　　冠状病毒中的ADE效应

　　冠状病毒（CoV）中的ADE效应首次发现于1980年[15]。著名冠状病毒学家NielsPetersen对幼猫进行猫冠状病毒的感染实验，引发猫传染性腹膜炎（FIP）。实验中，他发现自然条件下猫传腹病毒FIPV*抗体阳性的幼猫比抗体阴性的幼猫发病时间更早，死亡也更快，也就是说对FIPV有免疫力的幼猫在被感染后，疾病反而更严重。

　　*注：FIPV是猫冠状病毒FCoV的一种。

　　一年后，研究者证实，预先注射抗FIPV血清或抗体（实验中称为被动免疫）的幼猫，在感染FIPV时，发病时间和死亡时间同样早于对照组的幼猫[16]。1990年，研究者给幼猫打FIPV疫苗（实验中称为主动免疫），在体内确认检测到抗体后，再用FIPV去感染这些幼猫，也得到了相同的结果[17]。至此，FIPV感染过程中的ADE现象终于广为人知。

　　又过了两年，研究者才发现了猫冠状病毒ADE效应的机制。原来，某些抗FIPV的IgG抗体可以增强FIPV对巨噬细胞的感染能力，且该过程和Fc受体相关[18]。此后，对FIPV的ADE效应的研究越来越多。

　　图2.Petersen与FIPV感染康复的小猫Tony[19]。