新冠疫苗潜在风险：ADE效应如何避免

 　　1、抗体依赖增强（ADE）效应主要发生在具有Fc受体的免疫细胞。许多病毒（包括冠状病毒）都发现了ADE效应的证据，主要表现是增强病毒感染能力。

　　2、体外实验发现ADE现象，不代表一定会影响临床结果。

　　3、提高抗体质量是减少疫苗ADE风险的关键。

　　近来，各国的新冠疫苗研发纷纷进入三期临床阶段，新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗的安全性问题再次进入公众视野。不少文章都提到，ADE效应可能是新冠疫苗的潜在风险。

　　什么是ADE效应？ADE全称Antibody-dependentenhancement，意为抗体依赖性增强，比较通俗的解释是：病毒在感染细胞时，由于某些原因，体内已有的相关抗体会增强病毒的感染能力。换言之，经自然免疫或疫苗接种后，再次接触相关病毒时，体内产生的抗体可能会增强其感染能力，最终导致病情加重。

　　那么，ADE在科学上是如何解释的？新冠病毒是否也存在ADE效应？我们应该怎样避免？本文将深入介绍病毒的ADE效应，希望帮助大家正确理解科学现象和科学结论。

　　抗体依赖性增强效应的发现

　　抗体（antibody）最早是由德国科学家贝林（EmilAdolfVonBehring）和日本科学家北里柴三郎（KitasatoShibasaburo）共同发现的。他们发现，将感染破伤风杆菌的兔子血清注入小鼠体内，可以使小鼠免受破伤风杆菌以及破伤风毒素的侵害[1]。随后，贝林又给豚鼠注射了灭活的白喉杆菌和白喉毒素，发现豚鼠的血清也具有了抗白喉杆菌和白喉毒素的保护性[2]。因此，贝林认为免疫后的动物血清中会产生一种名为“抗毒素（antitoxin）”的保护性物质，可以与外来抗原（antigen）反应而起作用。

　　“抗毒素”也就是后来所说的抗体，1891年，德国科学家埃尔利希（PaulEhrlich）首次使用了“抗体”（antikörper）一词[3]。后来科学家又发现抗体主要分为五种亚型：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。

　　抗原（antigen）是指病原体上能够被免疫细胞特异性识别的分子。每个抗原可以有一个或多个抗原表位。抗原表位更加细致，它是抗原分子中决定抗原特异性的化学基团。免疫细胞（或抗体）主要通过识别抗原表位来与抗原相互作用，进而引发免疫反应。（见下图）

　　1964年，澳大利亚科学家RoyleHawkes在一次实验中意外地发现，在高度稀释的鸡抗体血清的环境中，黄病毒科的多种病毒对鸡胚成纤维细胞的感染性增强[4]。这一发现与“血清具有保护作用”的认识相矛盾，Hawkes对自己的发现产生了怀疑。

　　3年后，Hawkes终于证实，血清确实有可能增强病毒的感染性，并进一步发现，这一现象和血清中的IgG抗体有关[5]。抗体本是机体抵抗病毒入侵的盾牌，但病毒却可以“以子之盾，化己之矛”，依靠抗体的帮助入侵细胞。这是人类首次认识到病毒的抗体依赖性增强效应，但当时Hawkes并没能解释这一现象的具体机制。

　　现在，广义的ADE认为：

　　一些不理想的抗体可以增强病毒感染能力，甚至协助病毒进入原先无法进入的细胞，进而导致病毒大量复制或免疫细胞应答异常，最终使感染者病情加重，导致组织病理损伤。

　　直到1977年，登革热领域的先驱、著名病毒学家ScottHalstead才将登革热病毒（denguevirus，DENV）在临床上引起的重症登革热和ADE联系起来——部分感染者康复之后获得了对登革热病毒的免疫力，然而一段时间后，当这些患者第二次感染登革热病毒时，病情反而比第一次更严重。

　　登革热病毒分为不同的血清型（即病毒的亚种），实验发现，对I型、III型和IV型具有免疫力的猴子在接受II型病毒感染后，体内的登革热病毒不但没有被清除，病毒水平反而还明显高于其他猴子。Halstead进一步发现，登革热病毒在具有免疫力的猴子或人的外周血白细胞中复制得更快。基于种种证据，Halstead得出结论，ADE和白细胞有关：在有抗体的条件下，病毒可以在白细胞中大量复制[6-8]。

　　为什么发生在白细胞？

　　这要从病毒感染细胞的步骤说起。病毒在进入人体后，首先通过自身的膜蛋白与人体细胞表面受体结合，之后通过膜融合或细胞内吞作用进入细胞，随后释放遗传物质，进行复制装配，最后释放病毒“子代”，继续感染其他细胞。